【相关科普】
一、克隆动物和重编程
大家都听说过克隆动物，克隆动物是怎么生产出来的？克隆动物的操作流程中包含一个步骤：将动物体细胞的细胞核移入去核卵母细胞中，在这个过程中，细胞核发生了重编程，重编程（Reprogramming ） 是指在不改变基因序列的情况下，通过改变表观遗传修饰如DNA甲基化、乙酰化等来改变细胞命运的过程，也就是说，动物体细胞的细胞核移入去核卵母细胞中，细胞核发生了返老还童的过程。克隆动物中，最有名的，恐怕就是克隆羊了，最早的克隆动物诞生于1952年，是罗伯特·布里格斯和托马斯·J·金克隆的北方豹蛙。
通过将动物体细胞的细胞核移入去核卵母细胞的方式使体细胞的细胞核返老还童，这显然不能满足于我们想要的让活体返老还童的目标。
二、山中因子
有没有办法让细胞原位返老还童？这是自克隆动物诞生以后长期困扰科学家的难题。终于到了2006年，日本京都大学山中伸弥在世界著名学术杂志《细胞》上率先报道了诱导多能干细胞的研究，他们把Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4这四种转录因子（我们称之为“山中因子”）基因克隆入病毒载体，然后转染小鼠成纤维细胞，使小鼠成纤维细胞重编程，成为类似于胚胎干细胞的诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）。2012年，山中伸弥因此获得诺贝尔生理与医学奖。
也就是说，通过四个山中因子，我们可以让细胞原位返老还童！2020年2月27日发表在期刊《BBRC Communications》上的一篇论文Induced pluripotency and spontaneous reversal of cellular aging in supercentenarian donor cells（超百岁供体细胞诱导多能性及细胞衰老的自发逆转）发现，通过给百岁老人体细胞转染四个山中因子可使其细胞成为诱导性多能干细胞。
三、活体返老还童实验
那么我们可以利用山中因子在动物身上实现返老还童吗？答案是可以，早在2016年，Salk研究所的研究人员就发现，通过对早衰小鼠进行短期的重编程处理可以将其寿命延长30％，相关论文：
In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming
这篇论文里用了一个所谓的partial reprogramming（局部重编程）技术，这个技术通过循环短暂地诱导山中因子来实现局部重编程，为什么要循环短暂地诱导山中因子？因为持续不断地诱导山中因子表达，会使活体产生肿瘤。近来一篇发表于《Stem Cell Report》的论文用的也是这种方法：
In Vivo Reprogramming Ameliorates Aging Features in Dentate Gyrus Cells and Improves Memory in Mice
这篇论文的作者通过循环短暂地诱导山中因子对小鼠（具体方法是用四环素诱导转基因小鼠的山中因子基因表达）的脑部进行重编程从而逆转了小鼠脑部的衰老。
循环短暂地诱导山中因子需要把握度，表达过度会致瘤，表达太少抗衰老效果又不佳，那有没有什么安全好把控的方法呢？
2020年12月，哈佛大学医学院研究团队在Nature杂志上发表了一篇封面论文，题为“Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision”（预印版：Reversal of ageing- and injury-induced vision loss by Tet-dependent epigenetic reprogramming）。这篇论文找到了解决问题的方法——只表达Oct3/4、Sox2、和Klf4三种山中因子可以逆转表观遗传而不致瘤。这篇论文里的实验相当成功，在实验中，通过利用AAV过表达OSK三个山中因子，老年小鼠的基因表达恢复到了与年轻小鼠相当相似的水平并使神经再生（某种程度上来说小鼠返老还童了）。
这里需要一提的是，在In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming这个研究中，Salk研究所用的是LAKI 4F小鼠，这个转基因小鼠天生携带山中因子基因，而哈佛医学院做的OSK返老还童试验中是后天给小鼠转染了OSK AAV（腺相关病毒）， AAV是基因治疗常用的载体，在临床上已经有广泛应用。
【未来展望】
那么利用山中因子返老还童的人体临床试验什么时候会开展？根据相关新闻，目前全世界有两家公司开展了基因治疗逆转衰老的人体临床试验，一家是美国BioViva公司，一家是美国Libella公司，Libella公司用的是TERT AAV（携带端粒酶逆转录酶的腺相关病毒），在哥伦比亚做的，这是Libella公司的临床试验登记：
BioViva 公司的临床试验登记我没找到，根据相关新闻，是在墨西哥做的。不过，2021年6月，BioViva 在未经同行评议的预印本网站 bioRxiv 上，公布了早在 2018 年启动的延缓衰老研究项目的结果，称首次证明了巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）可以通过鼻内给药或注射途径以基因治疗的方式延长小鼠的寿命。研究人员称，携带外源性 TERT 或 FST (MCMVTERT 或 MCMVFST)的小鼠巨细胞病毒(MCMV)的平均寿命分别延长了41.4% 和32.5% 。
论文地址：New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension
早在2012年，发表于MBO Molecular Medicine 的论文Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer发现通过给小鼠转染TERT AAV可以延长其寿命。2019年就有Libella开展TERT AAV的人体试验了，或许在不久的将来，我们可以看到OSK AAV的人体试验。
基因治疗方面，我们目前面临一些需要克服的难题：
1、载体安全性。常用的病毒载体，比如腺病毒、AAV（腺相关病毒），具有一定免疫原性、少量整合进宿主基因组的问题，慢病毒作为逆转录病毒，会大量整合进基因组，用来做抗衰老基因治疗不太合适。用来递送RNA的脂质体通过新冠疫苗的应用也暴露出免疫原性的问题。因此载体安全性是我们需要解决的问题。
2、成本问题。基因治疗成本很高，目前上市的基因治疗药物价格昂贵、动辄数十万美元。基因治疗平民化需要大规模、低成本的基因治疗试剂生产技术的面世。
【当下推荐】
那么，对于想要返老还童的小伙伴们来说，想要在将来返老还童，应该怎么做？首先是努力赚钱。然后是先开始尽可能抗衰老。虽然抗衰老补充剂不能大幅度延长寿命，但是建议想要长寿的有条件的还是可以考虑吃一吃，不少抗衰老补充剂有助于维护DNA稳定、改善身体健康。DNA突变是很难逆转的，所以要想长寿，需要尽早开始维护DNA稳定性。