新冠肺炎存在诸多后遗症，包括肺部损伤、大脑损伤、心脏损伤、甚至诱发糖尿病，新冠肺炎为什么会有这么多后遗症？近来的研究为我们找到了一些潜在的机制。
综合应激反应（integrated stress response；ISR）是蛋白质稳态失调时诱发的信号中心调控网络，主要以控制蛋白质合成速率来实现，这种调控涉及eIF2三元复合物（ternary complex）的功能，eIF2三元复合物是一种异源三聚体，是由真核翻译起始因子eIF2（α、β和γ亚基组成）、GTP和带电荷甲硫酰基-起始转运RNA（Met-tRNAi）组成，eIF2三元复合物使eIF2B能够敏感地被磷酸化的eIF2的α亚基所抑制，目前发现了四种磷酸化eIF2α的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，分别是HRI，PERK，PKR及GCN2，这四种蛋白激酶通过磷酸化真核起始因子eIF2的α亚基来减弱mRNA翻译。
病毒感染会引起综合应激反应，根据SARS-CoV-2 activates ER stress and Unfolded protein response这篇论文（SARS-CoV-2激活内质网应激和未折叠蛋白反应），SARS-CoV-2 （新冠肺炎病毒）诱导内质网应激（ER-stress），并且在 Vero 和 Calu-3 细胞系中观察到未折叠蛋白反应（unfolded protein response），SARS-CoV-2激活 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP 信号通路。在 COVID-19 患者的肺活检中检测到 ER 相关蛋白上调，并与生存相关，这一系列反应将在稍后的时间点触发细胞死亡机制。
根据Coronavirus-induced ER stress response and its involvement in regulation of coronavirus–host interactions（冠状病毒诱导内质网应激反应及其参与冠状病毒与宿主相互作用的调控）这篇论文，SARS-CoV、MHV 和 HCoV-HKU1 的刺突蛋白的过度表达已被证明在细胞培养中诱导有效的内质网应激。
根据SARS-CoV-2 infection induces beta cell transdifferentiation（SARS-CoV-2感染诱导β细胞转分化）这篇论文，SARS-CoV-2感染后，β细胞胰岛素表达降低，α和腺泡细胞标记物（包括胰高血糖素和胰蛋白酶1）表达升高，表明细胞转分化。轨迹分析表明，SARS-CoV-2诱导了eIF2途径介导的β细胞转分化，这种表型可通过反式综合应激反应抑制剂（trans-ISRIB）逆转。
2020年12月份发布于Elife的论文“Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice”中研究了ISRIB对于衰老小鼠的记忆力的影响，论文发现ISRIB可以逆转小鼠脑部衰老。目前还没有关于ISRIB是否可用于逆转新冠肺炎导致的大脑损伤后遗症的研究，但这个方向值得一探。
ISRIB 由 Peter Walter 实验室发明，目前，ISRIB专利被授予谷歌创立的生物公司Calico，而Calico正在进行ABBV-CLS-7262（ISRIB类似物，也出自 Peter Walter 实验室）的临床试验。相信未来会有更多的关于eIF2B激活剂治疗遗传、衰老、病毒感染相关疾病的研究。同时也感谢 Peter Walter 教授公布了ISRIB的合成方式，这让发展中国家用上廉价的ISRIB成为可能（印度表示很在行），关于Peter Walter 教授的介绍：
参考文献：
Costa-Mattioli M, Walter P. The integrated stress response: From mechanism to disease. Science. 2020 Apr 24;368(6489):eaat5314. doi: 10.1126/science.aat5314. PMID: 32327570.
Fung TS, Huang M, Liu DX. Coronavirus-induced ER stress response and its involvement in regulation of coronavirus-host interactions.Virus Res. 2014;194:110-123. doi:10.1016/j.virusres.2014.09.016
Tang X, Uhl S, Zhang T, et al. SARS-CoV-2 infection induces beta cell transdifferentiation.Cell Metab. 2021;33(8):1577-1591.e7. doi:10.1016/j.cmet.2021.05.015
SARS-CoV-2 activates ER stress and Unfolded protein response
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